Interpretazione di attivo

BMC Medical Research Methodology volume 23, numero articolo: 149 (2023) Citare questo articolo

749 accessi

9 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

Gli studi con controllo attivo, in cui un trattamento sperimentale viene confrontato con un trattamento stabilito, vengono eseguiti quando l'inclusione di un gruppo di controllo con placebo è ritenuta non etica. Per i risultati tempo-evento, la stima primaria è solitamente il rapporto di frequenza, o il rapporto di rischio strettamente correlato, che confronta il gruppo sperimentale con il gruppo di controllo. In questo articolo descriviamo i principali problemi nell’interpretazione di questa stima, utilizzando esempi tratti dagli studi sul vaccino COVID-19 e sulla profilassi pre-esposizione all’HIV. In particolare, quando il trattamento di controllo è altamente efficace, il rapporto dei tassi può indicare che il trattamento sperimentale è chiaramente statisticamente inferiore anche quando è utile dal punto di vista della salute pubblica. Sosteniamo che sia di fondamentale importanza considerare gli eventi evitati così come quelli osservati nell'interpretazione degli studi di controllo attivo. Viene proposta ed esemplificata una metrica alternativa che incorpora queste informazioni, il rapporto degli eventi evitati. La sua interpretazione è semplice e concettualmente attraente, vale a dire la proporzione di eventi che verrebbero evitati utilizzando il trattamento sperimentale piuttosto che quello di controllo. Il rapporto degli eventi evitati non può essere stimato direttamente dallo studio con controllo attivo e richiede un’ulteriore ipotesi su: (a) l’incidenza che sarebbe stata osservata in un ipotetico braccio placebo (l’incidenza controfattuale) o (b) l’efficacia di il trattamento di controllo (rispetto a nessun trattamento) pertinente allo studio con controllo attivo. Sebbene la stima di questi parametri non sia semplice, è necessario tentarla per trarre inferenze razionali. Ad oggi, questo metodo è stato applicato solo nell’ambito della ricerca sulla prevenzione dell’HIV, ma ha una più ampia applicabilità alle sperimentazioni terapeutiche e ad altre aree della malattia.

Rapporti di peer review

Gli studi di controllo attivo, in cui un trattamento sperimentale viene confrontato con un trattamento consolidato, vengono eseguiti quando l’inclusione di un gruppo di controllo con placebo è ritenuta non etica [1]. Per i risultati relativi al tempo all'evento, la stima primaria è solitamente il rapporto di frequenza o il rapporto di rischio strettamente correlato [2,3,4,5]. Qui presentiamo esempi che dimostrano che questa stima può essere clinicamente fuorviante e sottolineiamo l’importanza di considerare gli eventi evitati così come gli eventi osservati [6]. Proponiamo una metrica alternativa che incorpora il numero di eventi evitati, evitando così le limitazioni del rapporto tariffario. Introduciamo il problema con un ipotetico studio di controllo attivo del vaccino COVID-19.

È stato scoperto che il primo vaccino contro il COVID-19 autorizzato, BNT162b2 (BioNTech/Pfizer), riduce l’incidenza del COVID-19 di circa il 95% [7]. Immaginiamo di voler valutare l’efficacia clinica di un nuovo vaccino COVID-19 subito dopo la licenza di BNT162b2. Data l'elevata efficacia clinica, conduciamo un ampio studio di controllo attivo con un follow-up di 10.000 anni-persona per braccio, utilizzando BNT162b2 come comparatore (Tabella 1). In questo studio osserviamo 20 casi di COVID-19 nel braccio BNT162b2 e 80 casi nel braccio del vaccino sperimentale. Il rapporto tra i tassi è molto alto (4,00, IC 95% 2,42-6,90) – a valore nominale, ciò suggerisce che il vaccino sperimentale è nettamente inferiore a BNT162b2, argomentando fortemente contro la sua licenza.

Consideriamo ora una prospettiva diversa. L’efficacia del 95% di BNT162b2 indica che ci sarebbero state 400 (= 20/(1–0,95)) infezioni in ciascun braccio se nessuno dei partecipanti allo studio fosse stato vaccinato. Poiché nel braccio sperimentale si sono verificati 80 casi di COVID-19, ciò implica che il vaccino sperimentale ha evitato 320 casi e che la sua efficacia è stata dell’80% (= 320/400). Un’efficacia dell’80% supera ampiamente l’obiettivo del 50% fissato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità e dalla Food and Drug Administration statunitense per la licenza per i vaccini COVID-19 [8, 9]. Casualmente, l’80% è l’efficacia approssimativa del vaccino a vettore virale ChAdOx1 (a condizione che l’intervallo prime-boost sia ≥ 12 settimane), che è notevolmente più economico dei vaccini a mRNA e ha requisiti della catena del freddo meno rigorosi [10]. Pertanto, se ChAdOx1 fosse stato valutato rispetto a BNT162b2 in uno studio di controllo attivo, l’uso del rapporto di velocità avrebbe potuto portare al rifiuto ingiustificato di un’opzione vaccinale praticabile in contesti con risorse limitate. In effetti, ChAdOx1 ha salvato più vite in tutto il mondo nel 2021 rispetto a qualsiasi altro vaccino COVID-19 [11]. Una metrica alternativa e più significativa rispetto al rapporto tra tassi è l'efficacia del vaccino sperimentale rispetto al vaccino di controllo (“efficacia relativa”), ovvero 80/95 = 0,842. Ritorneremo su questa metrica nella sezione Formule matematiche e approcci alternativi alla stima del rapporto degli eventi evitati.